手术切除是肝癌患者获得长期生存的主要手段。然而，由于肝癌术后复发率高，患者长期生存仍受到挑战[1]。微血管侵犯（MVI）是肝癌具有侵袭性生物学行为的标志，肿瘤细胞可以沿着血管迁徙发生肝内或肝外转移。目前，MVI已被证实是肝癌术后早期复发的高危因素，并成为了临床上肝癌术后抗复发治疗的重要病理学指征[2]。本期重庆医科大学附属第一医院潘龙教授将为大家分享一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合索拉非尼及TACE辅助治疗MVI=M2 HCC患者的真实案例，目前患者RFS已达34个月，用药期间安全性可耐受。 病例分享&解读
潘龙 教授
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重庆医科大学附属第一医院肝胆外科副主任医师、医学博士
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中华结直肠癌MDT联盟重庆主城分盟委员
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重庆医学会肝胆外科分会肝脏学组委员
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重庆中西医结合学会肝胆外科分会青年委员
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重庆医师协会肝胆外科医师分会ERCP学组委员兼秘书
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中国内镜外科医师联盟成员
病例详情
基本情况
患者，男，59岁，PS 1分。
主诉：右上腹痛1月，加重1周。
既往史：有乙肝病史25年。
辅助检查
2020.3实验室检查：
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乙肝两对半：HBeAb（+）、HBcAb（+），余阴性；
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HBV-DNA<1×10e3IU/mL，AFP3.8ng/ml；
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肝功能：ALB39g/L，TBIL16.4umol/L，DBIL8.4umol/L；
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PT 15.4s，APTT36.2s，ICGR15min 8.4%。
上腹部CT显示：肝右叶占位，诊断为肝癌，肿块突向肝外，周围脂肪间隙稍模糊，外侵不除外。
增强CT显示：肝右叶占位，诊断肝癌，肿块突向肝外，周围脂肪间隙稍模糊，外侵不除外。
CTA+CTV检查显示：肝右动脉分支参与肿瘤供血，门脉右下支明显受压推移，变细。
肝总体积：2357.84cm3；左肝（含中肝）：717.27cm3。
上腹部增强MRI（钆塞酸二钠）：肝右叶巨块型肝癌，门静脉右支未见显示，受侵可能。
上腹部增强MRI
03
临床诊断
单发病灶，毗邻门静脉右下肢；BCLC A期；CNLC Ib期；影像学读片考虑MVI阳性。
手术治疗
2020.3.30在全麻下行右半肝切除+胆囊切除术（前切除法）；术中见肿瘤约13×12×10cm，与大网膜及右肾周脂肪囊粘连，予以一并切除；术中见肝十二指肠韧带内一肿大淋巴结，予以清除。
术后病理显示：结合病史、组织形态学及免疫组化，倾向低分化肝细胞肝癌，约0%以实质性生长，约20%以假腺管样生长，周围肝组织示G1S2；Edmondson-Steiner分级4级；MVI=M2，>5个脉管内见悬浮细胞；肝切缘未见癌累及；肝门淋巴结见癌转移（1/1）。
术后病情评估
肝门淋巴结转移CNLC IIIb期；肿瘤>5cm；MVI=M2；低分化肝细胞肝癌。
辅助治疗
将患者辅助治疗方案制定为TACE+替雷利珠单抗（200mg q21d，用药间期：2020.4.8至2021.4.21，用药1年）+索拉非尼（400mg bid，用药间期：2020.4.9至2021.3.30，用药1年）+槐耳颗粒+恩替卡韦（2个月）。
2020.5.8及2020.6.8行经皮肝动脉造影，行TACE。
经皮肝动脉造影
2022.1.10增强CT检查：未见肿瘤复发。
2022.1.10腹部增强CT检查
2022.4.25在我院行彩超检查：未见肿瘤复发。
目前仍于我院及外院规律随访中，未见肿瘤复发迹象。
疗效评估：随访至今RFS已达34个月。
不良反应：手足反应1级，自行耐受；高血压达到160/110mmHg以上，使用降压药物后控制，停药后缓解。
病例总结
肝细胞癌（HCC）作为最常见的肝癌类型，是全球面临的主要公共卫生挑战。HCC的发生是一个多阶段、多因素协同作用，经过启动、促癌和演进等多步骤过程，以及多个癌基因和相关基因参与、多个基因发生突变的结果[3]。其危险因素包括HBV及HCV感染、过度饮酒、吸烟、糖尿病、肥胖等 [4]。
该例患者既往有25年的乙肝病史，诊断为HCC时，临床诊断为BCLC A期，CNLC Ib期，因此MDT讨论后给予患者行右半肝切除+胆囊切除术。术后病理显示患者为低分化肝癌，MVI分级M2，且伴有肝门淋巴结转移，属于高复发风险人群。针对此类患者，《2020 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌指南》建议采取积极措施，阻止或推迟复发[5]。
现阶段尚无全球公认的HCC术后辅助治疗手段。而近年来，免疫治疗在晚期HCC中取得的成功使研究者对其在辅助治疗的应用抱有很大的期待。众所周知，肝脏具有免疫抑制微环境以避免自身免疫现象。然而，在HCC患者中，持续的炎症状态会上调PD-1和 PD-L1的表达，导致 CD8+ T 细胞凋亡并降低它们对肿瘤细胞的作用。并且这种影响与预后不良和肿瘤的相当大的侵袭性有关，并促进HCC患者术后复发[6]。这为将PD-(L)1抗体作为HCC的辅助治疗提供了依据。
目前，在众多的PD-(L)1抗体中，我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗凭借广泛的研究布局以及卓越的研究成果脱颖而出。在单药治疗方面，从RATIONALE 208研究到RATIONALE 301研究，替雷利珠单抗实现了单药治疗晚期HCC患者全线获益，研究均到达了主要终点[7-8]；在联合治疗方面，BGB-A317-211研究展现了替雷利珠单抗联合抗血管生成药物强大的疾病控制能力。中位随访时间12.5个月时，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月，客观缓解率（ORR）高达38.7%，IRC评估的中位疾病控制率（mDCR）高达90.3%，6个月DoR率达到86.9%。并且联合治疗的安全性数据十分亮眼，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）和严重TRAEs的发生率分别为28.1%和9.4%，为该联合治疗方案在辅助治疗的探索和应用奠定了基础[9]。
除全身治疗外，一项纳入271例BCLC早期可切除的HCC患者的研究发现预防性TACE治疗可延长MVI阳性患者DFS（5年DFS：26.3% vs 20.7%，P=0.038）及OS（5年OS：73.6% vs 47.7%，P=0.005）[10]。并且既往研究显示TACE不仅可以破坏原发性肿瘤，还可以通过从已杀死的肿瘤细胞中释放肿瘤抗原来促进抗肿瘤免疫，与免疫治疗联合使用可以产生协同增效的结果[11]。
最终，该患者辅助治疗阶段接受了为期1年的替雷利珠单抗联合索拉非尼全身治疗及2次TACE局部治疗，并额外给予患者抗病毒药物及中药。随访至今RFS已达34个月。治疗期间出现手足反应1级，患者自行耐受；高血压达到160/110mmHg以上，使用降压药物后控制，停药后缓解。该病例为MVI=M2高复发风险HCC患者的晚期治疗提供了一个很好的治疗思路，对临床实践具有临床指导意义。目前，多项以替雷利珠单抗为基础的术后辅助治疗研究正在开展中，期待替雷利珠单抗未来能够为肝癌患者整体预后生存的改善贡献更多积极力量。
参考文献：
[1] Zhang W, et al. Front Med. 2021 Apr;15(2):155-169.
[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南 2022.
[3] 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）肝癌.
[4] McGlynn KA,et al. Hepatology. 2021 Jan;73 Suppl 1(Suppl 1):4-13.
[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南 2020.
[6] Donisi C, et al. Front Oncol. 2021 Jan 7;10:601240.
[7] Ghassan K. Abou-Alfa, et al. 2021 ESMO WCGI O-1.
[8] S. Qin,et al.2022 ESMO Abstract LBA36.
[9] Minshan Chen, et al. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[10] Wang H, et al. Hepatobiliary Surg Nutr. 2018 Dec;7(6):418-428.
[11] Xing R, et al. Front Immunol. 2021 Nov 26;12:783236.
